BMS 메지그도마이드, 지친 T세포 깨워…다발성 골수종 정복 '새 희망'

브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)의 약물이 암과 싸우다 지친 면역세포의 기능을 회복시켜 다발성 골수종 치료 효과를 높이는 기전이 규명됐다.

20일(현지시간) 마운트 시나이 아이칸 의과대학, BMS, 옥스퍼드 대학교 공동 연구팀은 BMS의 세레블론 E3 리가아제 조절제(CELMoD) '메지그도마이드'가 T세포의 기능 장애를 역전시키는 방법을 발견했다고 밝혔다. 관련 연구 결과 2건은 미국혈액학회 학술지 '블러드(Blood)'에 게재됐다.

CAR-T 세포 치료제나 이중항체와 같은 T세포 기반 면역치료제는 다발성 골수종 환자에게 혁신적인 치료 성과를 보였다. 하지만 많은 환자들이 치료 과정에서 T세포가 '탈진' 상태에 빠져 종양 공격 능력이 저하되면서 결국 재발을 겪는다.

연구팀은 재발성 다발성 골수종 환자의 골수 샘플 분석을 통해 메지그도마이드가 T세포 탈진의 핵심 지표인 PD-1, TIGIT 등을 발현하는 기능장애 T세포군을 크게 감소시키는 것을 확인했다.

메지그도마이드는 T세포 기능 장애의 중심 조절자로 확인된 두 전사 인자, '이카로스(Ikaros, IKZF1)'와 '아이올로스(Aiolos, IKZF3)'를 표적으로 삼아 분해한다. 연구팀은 유전자 발현 분석 등 다중오믹스 접근법을 통해 이 단백질들이 T세포를 탈진 상태로 유지하는 유전적, 후성유전학적 프로그램을 지속시킨다는 사실을 밝혀냈다.

연구의 교신 저자인 사미르 파레크 마운트 시나이 아이칸 의대 교수는 "메지그도마이드가 탈진한 T세포에 다시 활력을 불어넣고, 이미 다발성 골수종 표준 치료법을 바꾸고 있는 면역치료제의 활동을 향상시킬 수 있음을 보여준다"고 설명했다.

제1저자인 루시아 첸 옥스퍼드대 박사과정 연구원은 "이 약물들이 주변 T세포를 재프로그래밍하여 핵심 유전자 조절인자인 이카로스와 아이올로스를 제거함으로써 더 활동적인 항암 상태로 만들 수 있음을 발견했다"고 말했다.

파레크 교수는 "이 핵심 조절 인자들을 제거함으로써 메지그도마이드는 사실상 면역 체계를 재설계한다"며 "T세포를 기능 장애 상태에서 더 활동적인 종양 공격 상태로 전환시켜 암에 대한 더 강력한 반응을 유도한다"고 덧붙였다.

이번 연구 결과는 메지그도마이드와 T세포 기반 치료법을 병용하는 임상적 근거를 제시한다. 현재 이 병용요법을 평가하기 위한 초기 임상시험이 진행 중이다.

아니타 간디 BMS 중개개발 부사장은 "학계 파트너와의 긴밀한 협력은 표적 단백질 분해와 같은 접근법의 잠재적 역할을 포함해 미래 연구의 과학적 토대를 구축하는 데 필수적"이라고 강조했다.