헌팅턴병 신경세포 사멸, 'CAG 반복 확장'이 결정…핵내 봉입체는 아니다

헌팅턴병 환자의 신경세포 사멸을 결정하는 것은 핵내 봉입체가 아니라 CAG 반복 서열의 지속적 확장이라는 연구 결과가 나왔다.

미국 캘리포니아대학교 샌디에이고(UCSD) 돈 W. 클리블랜드 교수팀은 28일(현지시간) 국제학술지 셀(Cell)에 이 같은 내용의 논문을 게재했다.

헌팅턴병은 HTT 유전자의 CAG 반복 서열이 과도하게 늘어나 발병하는 유전 질환이다. 환자의 뇌에서는 신경세포 핵 안에 HTT 단백질 봉입체가 생기고, 특정 세포에서 CAG 반복이 계속 늘어나는 체세포 확장이 나타난다.

그동안 학계는 핵내 봉입체를 세포가 죽어가고 있다는 신호로 여겨왔다. 그러나 단일세포 수준에서 이들 현상과 세포 운명의 실제 관계는 명확히 규명되지 않았다.

연구팀은 MERFISH 공간전사체 기술을 확장한 '다중모드 MERFISH'를 개발했다. 이 기술은 뇌 조직 절편에서 세포별로 전사 프로그램, 체세포 CAG 반복 길이, HTT 등 9종 단백질의 발현과 위치를 동시에 측정한다.

기존 단일세포 염기서열 분석과 달리 세포의 공간적 위치와 형태 정보를 보존해 뇌 병리를 좌표가 표시된 분자 지도처럼 보여준다.

연구팀은 이 기술로 헌팅턴병 환자의 대뇌피질 세포 42만8000여 개를 분석했다. 그 결과 피질 5~6층의 투사 신경세포와 L6b 심부 흥분성 신경세포가 가장 취약한 집단으로, 손실률이 50%를 넘었다.

사라진 세포들은 대부분 CAG 반복 수가 450개를 초과하는 대규모 체세포 확장을 지니고 있었다.

반면 핵내 봉입체는 CAG 반복이 약 250~350개인 중간 수준에서 가장 많이 관찰됐고 광범위한 전사 변화를 동반했다. 반복 수가 더 늘어나도 봉입체가 반드시 증가하지는 않았지만 세포 사멸 위험은 뚜렷하게 커졌다.

연구팀은 이에 따라 봉입체가 세포 사멸의 예고 지표라기보다 스트레스 과정에서 나타나는 단계적 산물일 가능성이 크다고 분석했다. 신경세포 소실과 직접 연관된 것은 CAG 반복의 지속적 확장 자체라는 설명이다.

연구팀은 이번 발견이 향후 치료 전략의 방향을 바꿀 수 있다고 봤다. 봉입체를 제거하는 대신 취약 세포에서 체세포 확장이 임계점을 넘지 못하도록 막는 것이 개입 목표가 될 수 있다는 것이다.

연구팀은 다중모드 MERFISH가 헌팅턴병뿐 아니라 반복 확장으로 유발되는 다른 신경퇴행성 질환에도 적용 가능한 범용 프레임워크라고 밝혔다. 어떤 세포가 먼저 죽고, 왜 그 세포인지, 죽기 전 어떤 과정을 겪는지에 답할 수 있다는 것이다.