"암세포 '유전자 고리' 생존 비밀 풀렸다"…TA 반복부위가 관건

암세포가 지닌 고리 모양 유전자(ecDNA)가 오랫동안 유지되는 비결이 밝혀졌다.

8일(현지시간) 바이오온(BioOn)에 따르면 미국 메모리얼 슬론 케터링 암센터의 아그넬 스페이르 연구팀은 '미세상동성 매개 말단 결합'(MMEJ)이라는 DNA 수선 경로가 ecDNA를 유지하는 핵심임을 규명했다. 연구 결과는 지난달 23일 국제학술지 네이처(Nature)에 게재됐다.

ecDNA는 암세포 안에 존재하는 특수한 고리형 DNA로, 여러 발암 유전자를 담고 있어 종양을 더 공격적으로 만들고 항암제 내성을 키운다. 정상 염색체와 달리 세포 분열 때 무작위로 나뉘어 빠르게 증폭된다.

연구팀은 MMEJ를 억제하고 기존의 다른 수선 경로만 남기자 ecDNA가 뚜렷하게 줄어들고, 암세포에 미세핵이 대량으로 나타나 ecDNA가 기능을 잃는 현상을 확인했다. 발암 유전자 증폭에 의존하던 암세포의 생존력도 크게 떨어졌다.

이는 MMEJ가 ecDNA 형성 때만 쓰이는 부수적 경로가 아니라, ecDNA가 존재하는 데 필수적인 의존 경로라는 뜻이라고 연구팀은 설명했다.

메커니즘도 독특했다. ecDNA 서열에는 TA 염기가 반복되는 구간이 많은데, 이 부위는 십자 모양의 2차 구조를 형성해 DNA 손상이 잘 일어나는 지점이 된다.

해리효소 FANCM이 이 구조를 풀어 보호하지만, 이를 벗어나면 절단효소 ERCC1-ERCC4가 이중가닥을 끊는다. 이후 폴리머라제 세타(Polθ)가 매개하는 MMEJ가 끊긴 부위를 다시 이어 붙인다.

단일세포 전장유전체 분석과 범암 데이터 분석에서도 ecDNA의 구조 재배열이 TA 반복 서열에 집중됐다. FANCM이나 Polθ를 제거하면 ecDNA가 TA 부위 주변에서 대량 결실과 소규모 반복을 일으키며 불안정성이 커졌다.

연구팀은 이번 발견이 ecDNA 양성 종양의 새 치료 전략이 될 수 있다고 봤다. 기존 수선 경로 억제제는 효과가 제한적일 수 있지만, Polθ나 MMEJ를 표적하면 ecDNA 안정성을 선택적으로 무너뜨려 암세포의 내성 '비장의 카드'를 제거하고 항암화학요법과 표적치료 효과를 높일 수 있다는 것이다.

다만 연구팀은 MMEJ 억제의 체내 안전성은 추가 검증이 필요하다고 덧붙였다.