대장암 조기 전이 기전 규명…'특정 면역세포'가 성장·전이 촉진

대장암이 초기에 전이되는 기전이 국내 연구진에 의해 규명됐다. 특정 면역세포가 종양의 성장과 전이를 동시에 촉진한다는 내용이다.

공군군의대학 자오샤오디, 루위안위안, 왕신, 왕량 교수 연구팀은 2026년 8월 26일 국제학술지 '사이언스 중개의학(Science Translational Medicine)'에 이 같은 연구 결과를 발표했다.

연구팀은 대장암에서 '잠재 전환성장인자-베타(TGFβ) 결합단백질4(LTBP4)'의 결핍이 종양 진행의 핵심 요인임을 확인했다. LTBP4가 부족하면 종양 관련 대식세포가 재프로그래밍되면서 특정 하위 집단이 만들어지고, 이 세포가 면역 회피와 세포외기질 재구성을 통해 종양 진행을 유도한다는 것이다.

임상적으로 LTBP4 결핍은 대장암 진행 및 환자의 낮은 생존율과 연관됐다. 면역 기능이 정상인 쥐에서 Ltbp4 유전자를 제거하자 종양 성장과 전이가 크게 늘었지만, 면역이 결핍된 쥐에서는 이 효과가 약화됐다. 이는 숙주의 면역이 LTBP4 결핍 효과를 매개하는 데 핵심 역할을 한다는 뜻이다.

단일세포 RNA 염기서열 분석 결과 LTBP4 결핍은 '만노스수용체 C형1 양성(MRC1⁺)/CD44⁺' 대식세포 하위 집단을 유도했고, 이는 CD8⁺ T세포 침윤 감소와 관련 있었다.

기전을 보면 LTBP4 결핍은 활성 TGFβ1 수치를 높인다. TGFβ1은 주변 세포에 작용해 대식세포의 MRC1 발현을 올리고, 자체 신호로는 히알루론산 합성효소2(HAS2) 발현과 히알루론산 생성을 유도해 CD44를 증가시킨다.

이 과정에서 대식세포의 CD44 신호는 콜라겐 분해 효소를 활성화하고, MRC1은 콜라겐을 세포 안으로 끌어들여 세포외기질을 재구성함으로써 종양 침윤을 돕는다. 또 TGFβ1이 유도한 이 대식세포 집단은 CXCL16-CXCR6 축을 약화시켜 CD8⁺ T세포 기능을 억제했다.

치료 측면에서는 MRC1⁺/CD44⁺ 대식세포를 표적 제거하자 LTBP4 결핍 종양에서 PD-1 면역관문억제제의 효과가 향상됐다. 연구팀은 "LTBP4가 종양 진행의 핵심 조절 인자"라며 "LTBP4 결핍 대장암에 대한 새로운 치료 전략을 제시한다"고 밝혔다.

대장암은 전 세계에서 세 번째로 흔한 암이자 암 관련 사망 원인 2위다. 전이는 대장암 사망의 주된 원인이지만 그 분자적 기반은 충분히 규명되지 않았다. 대장암 환자의 약 22%는 처음 진단 당시 이미 전이가 발견되며, 완치 목적 치료를 받은 환자의 7~23%는 이후 전이가 발생한다.

연구팀은 전이를 가능하게 하는 요인이 암 진화의 초기 단계에서 획득된다는 점에 주목했다. 그러나 기존 연구는 암세포 자체의 내부 기전에 집중해, 전이가 임상적으로 드러나기 전 초기 단계에서 종양 미세환경이 어떻게 변화하는지는 충분히 밝혀지지 않았다고 설명했다.

LTBP4는 TGFβ의 잠복 상태를 유지하고 세포외기질 항상성을 조절하는 분비 단백질이다. 유방암, 식도암, 간암, 피부암 등 여러 암에서 발현이 줄어드는 것으로 알려져 있다.

이번 연구는 LTBP4 결핍이 전이를 촉진하는 종양 미세환경을 조성해 대장암 진행을 유도한다는 점을 입증했다. 연구팀은 LTBP4를 대식세포 주도 전이 프로그램의 핵심 조절 인자로 규정하고, LTBP4 결핍 대장암에서 MRC1⁺/CD44⁺ 대식세포를 표적하는 치료 가능성을 제시했다.