대장암 면역항암제 내성 원인 찾았다…'담즙산'이 새로운 타깃

중국 연구진이 특정 담즙산이 대장암의 면역항암제 내성을 유발하는 핵심 기전을 규명하고, 이를 극복할 새로운 치료 전략을 제시했다.

푸단대학교 리 다웨이 교수, 중국 국립암센터 탕 지안치앙 교수, 저장성 암병원 주 유핑 교수 공동 연구팀은 이 같은 내용의 연구 결과를 국제 학술지 '네이처 커뮤니케이션즈'에 지난 4일 발표했다.

연구팀은 대장암 환자의 혈청에서 1차 담즙산의 일종인 '글라이코콜산(GCA)' 수치가 현저히 높다는 사실을 발견했다. GCA는 종양세포의 면역관문 단백질인 PD-L1 발현을 늘리고, 암세포를 공격하는 CD8+ T세포의 항암 면역 작용을 억제해 종양 성장을 촉진했다.

구체적인 기전은 이렇다. GCA가 담즙산 수용체인 '파네소이드 X 수용체(FXR)'의 기능을 억제하면, 전사 인자인 'SOX14'가 활성화된다. 활성화된 SOX14는 'DHHC9'라는 효소의 발현을 촉진하는데, 이 효소는 PD-L1 단백질의 분해를 막아 안정성을 높이는 역할을 한다.

결과적으로 GCA 수치가 높은 환자는 종양세포 표면에 PD-L1이 많아져 면역항암제(항PD-1/PD-L1)가 잘 듣지 않는 내성 환경이 만들어지는 셈이다. 현재 대장암 환자 중 약 85%를 차지하는 현미부수체 안정형(MSS) 환자는 면역항암제 반응률이 5~10%에 불과해 새로운 치료 전략이 절실한 상황이다.

연구팀은 쥐 모델 실험을 통해 해결책도 제시했다. SOX14나 DHHC9의 발현을 억제하거나, FXR 활성제(GW4064)를 투여하자 항PD-1 면역항암제와 병용 상승 효과를 나타내며 종양 성장을 억제하는 것으로 확인됐다.

이번 연구는 혈중 GCA 수치가 높은 대장암 환자에게 'FXR-PD-L1' 신호 축을 표적으로 하는 새로운 치료법이 효과적인 대안이 될 수 있음을 시사한다. 연구팀은 FXR 신호 경로를 표적으로 하는 것이 면역 억제적인 종양미세환경을 개선하고 면역항암제 감수성을 높이는 잠재적 전략이라고 결론지었다.