환자 오가노이드로 약물 테스트…NF1 유방암 새 병용요법 찾았다

NF1 유전자 변이 유방암 환자에게서 유래한 다중 오가노이드 플랫폼을 이용해 최적의 약물 조합을 발굴하고, 유전자 교정 기술과 병용해 항암 효과를 극대화하는 새로운 정밀의료 전략이 제시됐다.

생명과학 분야 국제학술지 '신호전달 및 표적치료(Signal Transduction and Targeted Therapy)'에 게재된 연구에 따르면, 국내 연구진은 환자 맞춤형 '다중 장기 아바타'를 통해 약물 반응을 예측하고 최적의 병용요법을 찾아냈다.

NF1 유전자 변이는 암세포 내 'RAS 신호전달 경로'를 지속적으로 활성화시켜 종양의 빠른 성장과 약물 내성을 유발한다. 이로 인해 NF1 변이 유방암 환자는 기존 표적항암제나 화학항암제에 잘 반응하지 않아 예후가 나쁜 경우가 많았다.

연구팀은 NF1 변이 유방암 환자의 체세포를 역분화시켜 유도만능줄기세포(iPSC)를 만들었다. 이후 이를 다시 분화시켜 소장, 간, 신장 오가노이드와 종양 모델로 구성된 '다중 오가노이드 시스템'을 체외에 구축했다.

이 시스템은 실제 인체와 유사하게 약물의 흡수(소장), 대사(간), 배설(신장) 과정을 모사할 수 있다. 실제로 환자 유래 간 오가노이드는 건강한 대조군에 비해 약물 대사 효소 활성이 낮아, NF1 변이가 약물 처리에 영향을 미침을 확인했다.

연구팀은 문제의 원인인 NF1 유전자 변이를 교정하기 위해 '엑손 스키핑(exon skipping)' 치료법을 적용했다. 이는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)를 이용해 유전자 정보가 단백질로 번역되는 과정에서 돌연변이가 일어난 2번 엑손 부위를 건너뛰게 하는 기술이다. 그 결과, 환자의 암세포에서 정상 NF1 단백질 발현이 일부 회복됐고 과활성화됐던 'PI3K-AKT' 신호전달 경로가 억제됐다.

이어 구축된 다중 오가노이드 플랫폼에서 8종의 'PI3K-mTOR' 이중 저해제를 스크리닝한 결과, '팍살리십(paxalisib)'이 가장 우수한 경구 흡수율과 약물 농도를 보였다. 팍살리십 단독 처리 시 암세포의 반수억제농도(IC50)는 19.4μM였으나, 엑손 스키핑 치료와 병용하자 1.2μM로 급격히 감소해 강력한 시너지 효과를 나타냈다.

이러한 병용요법의 효과는 동물실험에서도 입증됐다. 환자의 종양 세포를 이식한 쥐에게 엑손 스키핑 치료와 팍살리십을 함께 투여한 결과, 단독 치료군이나 대조군에 비해 종양 크기와 무게가 현저히 줄었다. 또한 유의미한 체중 변화나 장기 독성도 관찰되지 않았다.