인간 뇌 오가노이드 이식…신경회로·동물행동 통합 분석 플랫폼 개발

대뇌피질이 크게 결핍된 마우스에 인간 줄기세포 유래 뇌 오가노이드를 이식해 신경회로 활동과 동물 행동을 함께 분석하는 플랫폼이 개발됐다.

16일(현지시간) 국제학술지 네이처(Nature)에 따르면 스탠퍼드대 연구진은 인간 유도만능줄기세포(iPSC)로 만든 피질 오가노이드를 피질 결핍 마우스에 이식하는 '이종 피질화(xenocortication)' 기법을 제시했다.

인간 뇌조직은 직접 확보하거나 실험적으로 조작하기 어려워 뇌 오가노이드가 신경발달·질환 연구의 주요 모델로 쓰여 왔다. 다만 기존 뇌조직이 차지하는 공간과 숙주 신경회로와의 경쟁 탓에 이식 조직의 성장과 통합이 제한됐다.

연구진은 면역결핍 마우스에서 대뇌피질 발생에 관여하는 세포의 Esco2 유전자를 선택적으로 제거해 신피질과 해마의 주요 흥분성 신경세포가 크게 줄어든 모델을 만들었다. 발생 초기부터 세포 소실을 유도해 이식 조직이 자랄 공간을 확보하되 피질 아래 뇌구조는 유지했다.

출생 초기 마우스에 인간 피질 오가노이드 4개를 이식한 결과 성공률은 86.2%였다. 자기공명영상(MRI) 분석에서 이식 조직 부피는 이식 후 2개월에서 3개월 사이 약 4.7배 증가했고, 3개월 시점에는 인간·마우스 조직을 합한 전체 피질 조직 부피의 91.9%를 차지했다.

이식 조직에서는 피질 상층·심층의 흥분성 신경세포와 신경전구세포, 성상교세포 계열 등 발달 중인 인간 피질의 다양한 세포 유형이 확인됐다. 특히 종뇌 바깥으로 신호를 전달하는 피질 5층 투사신경세포(L5-ET) 비율이 기존 오가노이드 이식 연구보다 3배 이상 높게 나타났다.

인간 신경세포는 마우스 뇌의 여러 영역과 해부학적으로 연결되고 척수까지 신경돌기를 뻗었으며, 여러 세포가 함께 활성화되는 발달기 신경회로와 유사한 활동을 보였다. 다만 공간전사체 분석에서는 정상 대뇌피질과 같은 연속적인 층 구조는 형성되지 않았다.

연구진은 저산소 손상을 유도한 뒤 세포 반응과 행동 변화도 분석했다. 저산소 노출 후 이식 조직에서 저산소 반응 지표인 HIF1α 신호가 관찰됐고, 미세아교세포와 성상교세포의 밀도와 형태적 복잡성이 증가했다. 이식군에서는 손상 전보다 세 발 또는 네 발로 몸을 지탱하는 시간 비중이 늘어나는 등 보행 변화가 나타났다.

연구진은 이번 성과가 인간 신경조직의 분자·세포 특성을 생체 내 회로 활동과 행동 지표로 연결하는 기반을 제시했다고 평가했다. 다만 이식 신경세포와 행동 사이의 인과관계 규명, 이식 조직의 성숙도 향상, 인간과 마우스의 발달 속도 차이 완화 등은 후속 과제로 남았다.

연구진은 향후 더 성숙하고 복잡한 인간 신경조직을 구현할수록 윤리학자·연구자·환자 대표·규제기관이 참여하는 선제적 윤리 지침 마련이 중요하다고 강조했다.