항암제 안 듣는 간암…'p38β'가 줄기세포·내성 키웠다

항암제가 듣지 않는 간암의 줄기세포 특성과 내성을 유발하는 핵심 단백질과 그 작용 기전이 밝혀졌다.

홍콩중문대학교 탕민 교수 연구팀은 스트레스 활성 효소인 'p38β'(MAPK11)가 간세포암(HCC)의 내성을 유발하는 핵심 기전을 규명했다고 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈'가 지난 5일 전했다.

연구에 따르면 p38β는 소포체(ER)의 분자 샤페론 'BiP' 단백질의 특정 부위(트레오닌 648)를 인산화시킨다. 이 과정은 BiP가 미접힘 단백질 반응(UPR) 센서인 'PERK'와 'IRE1-α'에 더 강하게 결합하도록 유도한다.

결과적으로 암세포의 스트레스 반응인 UPR 활성화가 억제된다. 이를 통해 암세포는 화학요법과 같은 스트레스 상황에서도 단백질 항상성을 유지하며 생존하고, 종양개시세포(TICs)로서의 특성과 약물 내성을 유지할 수 있게 된다.

실제로 간세포암 환자에서 p38β의 발현이 높을수록 예후가 나쁘고 질병 악화와 관련이 있는 것으로 나타났다.

연구팀은 BiP 억제제인 'HA15'를 사용해 이 기전을 공략했다. 그 결과, 억제됐던 UPR 신호가 복원됐으며 환자 유래 암 조직 이종이식(PDX) 모델과 오가노이드 모델에서 항암제 '시스플라틴'에 대한 민감도가 다시 높아지는 것을 확인했다.

이번 연구는 'p38β-BiP 축'이 종양개시세포의 항상성을 조절하는 핵심 인자임을 처음으로 밝혔다. 이는 치료가 어려운 간세포암에 대한 새로운 치료 표적을 제시했다는 점에서 의미가 크다.