수도사범대 연구진, 줄기세포 '분화 신호' 제거 원리 규명

줄기세포가 분화하지 않고 원래 상태를 유지하는 원리가 국내 연구진에 의해 규명됐다. 세포 내 소화기관인 자가포식이 분화를 유도하는 신호를 제거하는 역할을 한다는 것이다.

수도사범대 생명과학대학 리저우화 교수 연구팀은 13일 국제학술지 '오토파지(Autophagy)'에 이런 내용의 연구 결과를 발표했다.

연구팀은 성체 초파리의 장 줄기세포를 대상으로 대규모 유전자 스크리닝을 수행해 V-ATPase의 여러 하위 단위를 확인했다. 이 가운데 Vha68-2(ATP6V1A)가 줄기세포의 증식과 분화, 조직 재생에 필수적이라는 사실을 밝혀냈다.

Vha68-2의 기능이 상실되면 세포막에서 유래한 구조물이 자가포식체와 리소좀에 축적됐다. 이 과정은 Atg16과 Rab5 단백질이 매개하는 것으로 나타났다.

특히 Vha68-2가 결핍된 줄기세포는 Notch 신호가 비정상적으로 활성화되면서 곧바로 분화했다. 연구팀은 Vha68-2가 Notch 수용체를 세포 안으로 끌어들여 자가포식 리소좀에서 분해함으로써 줄기세포의 운명을 유지한다고 설명했다.

Vha68-2가 없으면 세포 외부 도메인이 제거된 절단형 Notch 산물이 자가포식 리소좀에 쌓였다. 이렇게 축적된 Notch 산물은 추가 절단을 거쳐 줄기세포 분화를 유도하는 것으로 확인됐다.

연구팀은 Vha68-2의 자가포식과 줄기세포 유지 기능이 진화적으로 보존돼 있다고 밝혔다. 이번 결과는 생리적 조건에서 자가포식이 줄기세포 유지에 관여하는 기전을 새롭게 제시한 것이다.

성체 조직은 손상된 세포를 보충하기 위해 상주 줄기세포에 의존한다. 줄기세포의 증식과 분화 균형이 깨지면 과도한 증식이나 조기 분화로 이어져 암과 노화 등 질환을 유발할 수 있다.

초파리 중장은 포유류와 세포 구성과 발달, 조절 기전이 유사해 줄기세포 생물학 연구에 널리 쓰인다. 장 줄기세포는 비대칭 분열을 통해 자신을 복제하면서 분화 세포를 만들어 내며, 이 과정은 Notch 신호가 조절한다.

Notch 수용체는 신호를 보내는 세포막의 리간드와 결합한 뒤 두 차례 단백질 분해를 거쳐 세포 내 도메인이 핵으로 이동해 유전자 발현을 조절한다. 장 줄기세포에서 Notch 신호가 사라지면 증식이 늘고 분화가 억제돼 종양이 생기며, 반대로 지속 활성화되면 줄기세포가 소실된다.

연구팀은 "Notch 수용체가 줄기세포에 많이 발현돼 있음에도 정상 상태에서는 신호가 완전히 차단되는데, 자가포식이 이 과정에 관여하는지가 그동안 밝혀지지 않았다"고 설명했다.

자가포식은 단백질 응집체와 세포 소기관을 이중막 구조인 자가포식체에 가둔 뒤 리소좀과 융합해 분해하는 과정이다. 기초 수준의 자가포식은 세포 항상성을 유지하고, 영양 결핍 등 스트레스에 반응해 급격히 활성화된다.

V-ATPase는 세포질의 V1 부분과 막 결합 V0 부분으로 구성되며, 리소좀과 세포 내 소포의 산성 환경을 만드는 데 핵심 역할을 한다. 다만 자가포식체와 리소좀의 융합에는 필요하지 않은 것으로 알려져 있다.

이번 연구는 V-ATPase가 장 줄기세포의 증식과 분화를 조절하는 구체적 기전을 처음으로 규명했다는 데 의미가 있다. 연구 결과는 줄기세포 유지 기전 이해와 관련 질환 치료 전략 개발에 기여할 것으로 기대된다.