잠든 유방암 줄기세포 깨우는 정체…ENO1-젖산 고리 규명

국내 연구진이 잠들어 있던 유방암 줄기세포를 깨우는 분자 스위치를 규명했다.

대련의과대학 쉬제·펑페이·류창 교수 연구팀은 21일(현지시간) 국제학술지 '시그널 트랜스덕션 앤드 타기티드 테라피'에 해당 연구 결과를 발표했다.

연구팀은 대사 신호가 표적 후성유전학적 변형을 통해 유방암 줄기세포를 정지 상태에서 활성 상태로 전환시킨다는 사실을 처음으로 밝혀냈다.

삼중음성유방암은 가장 공격적인 유방암 아형으로, 높은 재발률과 전이성은 유방암 줄기세포(BCSC)라는 특수 세포군에서 비롯된다.

이들 줄기세포는 정지 상태와 활성 상태를 오가는데, 정지 상태의 줄기세포는 항암 치료를 회피하는 '잠자는 씨앗'과 같다. 일단 깨어나면 빠르게 증식해 종양 진행과 재발을 이끈다.

연구팀은 NANOG-EGFP와 H2B-mCherry 펄스 추적을 결합한 '스템큐(StemQ)' 플랫폼을 개발해 정지 상태와 활성 상태의 줄기세포를 정밀하게 구분했다.

이 플랫폼으로 분석한 결과, 활성 줄기세포에서 해당과정 효소 ENO1과 히스톤 H4K12 젖산화(H4K12la) 수치가 크게 높아졌다.

ENO1은 핵심 해당과정 효소로 젖산을 만들어낸다. 이 젖산은 '기록 효소' p300에 의해 히스톤 H4의 12번째 라이신에 붙어 H4K12la 변형을 형성한다.

H4K12la는 다시 ENO1 유전자 자체의 전사를 활성화한다. ENO1이 늘면 젖산이 늘고, 젖산이 늘면 H4K12la가 늘고, 다시 ENO1이 늘어나는 정(正)피드백 고리가 형성되는 것이다.

이 고리의 하류 표적은 DNA 복제의 핵심 인자인 증식세포핵항원(PCNA)이다. H4K12la가 PCNA 전사를 직접 활성화하면 PCNA가 정지 상태의 줄기세포를 세포주기로 진입시킨다.

연구팀은 PCNA만 제거해도 외부에서 투여한 젖산이 유도하는 정지 줄기세포 활성화가 완전히 차단된다는 점을 확인했다. PCNA가 '각성' 과정의 핵심 실행자라는 의미다.

생쥐 모델에서는 ENO1 유전자를 제거하거나 젖산 생성을 약물로 억제하면 정지 줄기세포 활성화가 막혀 종양 성장이 억제됐다.

임상 코호트 데이터에서도 ENO1이나 PCNA 발현이 높을수록 전체 생존율과 무재발 생존율, 무원격전이 생존율이 모두 나빠지는 것으로 나타났다.

다만 연구팀은 이번 연구가 주로 생쥐 모델과 시험관 시스템에서 검증됐다며, 인간 환자에서의 표적 가능성은 추가 임상 연구가 필요하다고 밝혔다.

젖산 대사는 전신적 과정인 만큼 ENO1이나 젖산 생성을 전신적으로 억제하면 정상 세포의 에너지 공급과 면역 기능에 영향을 줄 수 있다는 지적도 나온다.

연구팀은 이번 발견이 정지 상태 줄기세포를 겨냥한 정밀 치료 전략 개발의 이론적 토대가 될 것으로 기대했다.