항암제 '표적 착오' 드러나…두 화합물 진짜 작용점은 DHODH

항암제로 주목받던 두 화합물의 항암 효과가 알려진 표적이 아닌 다른 단백질에서 비롯된 것으로 확인됐다.

호주 시드니대학교 등 연구진은 국제학술지 네이처 케미컬 바이올로지(Nature Chemical Biology)에 발표한 논문에서 연구용 도구 약물 QC6352와 임상시험 단계 약물 자본데모스타트(zavondemstat)의 실제 작용점이 KDM4가 아니라 DHODH라고 밝혔다.

KDM4는 히스톤 라이신 탈메틸화효소로 여러 암에서 과발현돼 암세포 성장을 촉진하는 표적으로 여겨져 왔다. QC6352는 대표적 KDM4 화학 탐침으로 여러 암 모델에서 강한 항암 활성을 보였고, 자본데모스타트는 대장암·췌장암·전립선암 환자 대상 임상시험까지 진행됐다.

연구진은 두 화합물을 교모세포종에 적용하는 과정에서 이상 징후를 발견했다. 다른 KDM4 억제제들은 QC6352의 항암 효과를 재현하지 못했기 때문이다. 연구진은 유전학·기전·분자 실험을 통해 최종적으로 DHODH를 진짜 표적으로 지목했다.

DHODH는 피리미딘 신생합성 경로의 핵심 효소로, 빠르게 증식하는 암세포가 DNA를 복제하는 데 필요한 물질을 만든다. 연구진은 "DHODH는 DNA 벽돌을 생산하는 기계와 같다"며 "이를 차단하면 세포가 벽돌이 부족해 DNA를 복제하고 분열하지 못한다"고 설명했다.

검증 실험에서도 이 결론이 뒷받침됐다. DHODH 경로를 우회하게 하는 유리딘을 보충하자 두 화합물의 성장 억제 효과가 사라졌고, 억제제에 내성을 지닌 DHODH 돌연변이를 발현시켜도 약효가 역전됐다. DHODH 억제 능력이 없는 KDM4 억제제 ML324는 QC6352의 효과를 재현하지 못했다.

연구진은 두 화합물이 사실상 KDM4와 DHODH를 동시에 억제하는 이중 억제제이며, 교모세포종 항암 활성에서는 DHODH 억제가 주된 요인이라고 결론 내렸다.

이번 발견은 교모세포종을 넘어 광범위한 파급 효과를 지닌다. QC6352는 그간 KDM4 기능 연구의 표준 도구로 쓰였고 자본데모스타트의 임상시험도 같은 기전 가정에 기반했다. 연구진은 "약물 기전을 잘못 알면 시험 설계가 부실해지고 환자 선정이 잘못되며 수년간 연구가 엉뚱한 표적에 집중될 수 있다"고 지적했다.

다만 연구는 긍정적 가능성도 제시했다. DHODH 억제가 교모세포종의 새 치료 방향으로 확인됐고, 이미 다른 암에서 여러 DHODH 표적 약물이 연구 중이다. 연구진은 DHODH를 억제하지 않는 새 KDM4 억제제도 개발해 향후 KDM4 기능 연구에 더 정확한 도구를 제공했다.