췌장암 '변신술' 규명…세포 44만개 분석해 치료 회피 원리 찾아

췌장암이 치료를 피하고 전이되는 핵심 원리가 세포 44만여 개를 분석한 연구를 통해 규명됐다.

14일(현지시간) 바이오온(BioOn)에 따르면 뉴욕대학교 랑곤 헬스 연구팀은 국제학술지 '네이처 제네틱스(Nature Genetics)'에 인간 췌장관선암의 클론 이질성과 종양 진행의 연관성을 분석한 연구 결과를 발표했다.

연구팀은 56명의 환자에게서 채취한 원발 종양 62개에서 단일세포 44만3451개를 분석했다. 이 중 11개 종양에는 공간 전사체 데이터가 포함됐고, 6명은 항암치료 전후 표본을 함께 제공했다.

분석 결과 종양마다 유전자 구성이 다른 암세포 클론이 평균 2~11개씩 공존하는 것으로 나타났다. 이들 클론은 서로 다른 리간드·수용체 신호 프로그램을 지니며, 그 활성도는 유전자 복제수에 직접 영향을 받았다.

연구팀은 계통 분석을 통해 MYC 유전자가 위치한 8q24 영역의 국소적 증폭이 온순한 '경전형'에서 공격적인 '기저형'으로 변하는 계통에서 반복적으로 나타난다는 점을 확인했다. 이는 우연보다 높은 빈도였다.

MYC 증폭이 일어나면 면역 반응 관련 프로그램이 함께 고갈됐다. 암세포가 공격성을 키우는 동시에 면역 체계에 자신을 드러내는 신호를 차단하는 셈이다.

연구팀이 쥐 모델과 인간 췌장암 세포에서 MYC 발현을 낮추자 암세포가 경전형 전사 프로그램을 다시 활성화하고 면역 반응 경로도 회복됐다. MYC가 단순한 증식 촉진을 넘어 암세포를 기저형·면역 회피 상태로 고정하는 스위치 역할을 한다는 뜻이다.

공간 분석에서는 일부 클론이 분산 분포를 보이며 상피-중간엽 전환 활성과 면역 억제 특징을 함께 지녔다. 이들 클론은 림프절 정착 및 전이 잠재력과 연관됐고 점차 기저형으로 이동했다.

또 특정 클론에서는 TIGIT 유전자 활성이 높아져 암세포가 면역 인식을 회피하는 반면, 같은 클론에서 PD1 유전자 활성은 억제됐다. 연구팀은 이것이 PD1 표적 면역요법이 췌장암에서 효과를 내지 못하는 이유를 설명할 수 있다고 분석했다.

아리스토텔리스 치리고스 박사는 "단일세포 클론 분석이 전통적 일괄 분류보다 췌장암 같은 복합 종양의 진화를 이해하는 데 적합하다"며 "MYC를 포함한 종양 진화 기전을 표적하면 췌장암의 빠른 진행을 억제하는 데 도움이 될 수 있다"고 설명했다.

현재 MYC 억제제와 TIGIT 억제제의 임상시험이 췌장암 등에서 진행 중이다. 연구팀은 이번 결과가 향후 대규모 검증의 근거가 될 것으로 기대했다.